每年11月是“国际肺癌关注月”，今年我国的主题是“重视肺癌早筛，规范肺癌诊疗”。肺癌是对人类健康和生命安全威胁最大的恶性肿瘤之一。我国是肺癌大国，每年的发病人数约82万，死亡人数约65万，在所有恶性肿瘤中居于首位。由于肺癌起病隐匿，一半以上的患者在确诊时已错失了手术治疗的机会，今天我们主要针对这些患者谈一谈，如果得了肺癌不能手术，该怎么办？特别是正在接受靶向治疗的患者，一旦发生靶向耐药，又该怎么办？
肺癌的综合治疗
众所周知，吸烟是发生肺癌的首要危险因素，另外还包括空气污染、油烟污染、遗传因素等多种原因。一旦确诊为肺癌后，医生会根据分期和病理类型选择不同的治疗策略，主要包括：手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗及中医治疗等，我们统称为肺癌的综合治疗。
从病理类型来看， 肺癌可以粗略地分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，后者约占80%~85%；从分期来看，肺癌可以分为I、II、III和IV期，其中以III期最为复杂，异质性最强，争议也最多，III期可细分为IIIA、IIIB和IIIC期。目前肿瘤的诊断已经从原来简单的病理分型，转化为精细的分子分型，EGFR和ALK基因现已成为肺癌领域研究最为深入的两个靶点。所以一旦确诊非小细胞肺癌，医生往往会建议患者完善包括EGFR和ALK基因在内的多个基因检测，以了解患者的基因突变情况，指导下一步的治疗方案。
针对不同的分期及基因突变情况，采用不同的治疗策略：I期、II期以手术治疗为主，建议采用解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫，这部分患者如果由于客观原因不能手术或者主观拒绝手术，也可以采用消融或立体定向放疗等局部的治疗措施；对于III期患者要进行多学科团队（MDT）讨论,可以手术的积极创造条件争取手术，术前或者术后接受围手术期治疗；不可切除的III期患者，考虑同步或序贯放化疗，其后给予免疫巩固治疗；IV期患者以全身治疗为主要手段，治疗目的为提高患者生存质量、延长患者生存期。对于IV期初治非小细胞肺癌患者，根据其基因检测情况，如果患者存在驱动基因突变则首选靶向药物治疗；如果患者无驱动基因突变，或者突变的靶点目前尚无可及的药物时，则考虑化疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等，即“有靶打靶，无靶化免”。
靶向耐药难避免
EGFR基因是肺癌中突变频率最高的驱动基因。EGFR基因的突变多发生在18、19、20和21外显子上，其中，EGFR 19外显子缺失和EGFR L858R点突变占据非小细胞肺癌中所有EGFR突变类型的85%~90%，因此这两种突变被称为常见突变。需要注意的是EGFR基因既有敏感突变，同时又有耐药突变，不同的突变类型应予以区别对待。EGFR 19外显子缺失和21外显子中的L858R点突变，可以考虑使用第一代EGFR-TKIs（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）；EGFR-G719X、EGFR-L861Q等非经典突变建议使用第二代EGFR-TKIs；还有约4%的EGFR突变是外显子20插入，这类突变对EGFR-TKIs的应答比较差，被称为耐药突变。
值得注意的是，几乎所有的靶向药物最终都不可避免地会出现原发性或继发性耐药。多数情况下，服用靶向药物2~4周左右，患者的临床症状会有不同程度的缓解，复查胸部CT会发现肺部病灶或胸水等有不同程度的好转。也有少部分患者在刚开始服用靶向药物时就完全没有疗效，或患者在接受靶向药物治疗3个月内不仅无客观缓解，而且存在疾病进展，称为原发性耐药；更多的患者是刚开始使用靶向药物时有效，获得缓解或持续临床获益6个月及以上时，在后续治疗过程中出现疾病进展，患者症状加重，影像学检查也提示病灶进展或者出现新的转移灶，称为继发性耐药。
研究发现，肿瘤细胞是非常聪明的一种细胞，在靶向药物抗肿瘤作用的强大压力下，它们会有各种各样的伪装和转变，借此来逃避靶向药物的打击，从而产生耐药。
针对性解决耐药
靶向药物的耐药是难以避免的临床难题，找出其原因并采取有针对性的治疗措施是解决EGFR-TKIs耐药问题的关键。第一代EGFR-TKIs的耐药机制主要分为六类：1.出现耐药突变，占60%左右，可以使用EGFR-TKIs的三代靶向药物；2.旁路激活，好比癌细胞“另辟蹊径”——在原来的高速公路旁边修筑了其他“高速公路”； 3.表型改变，如腺癌向小细胞转化，甚至腺癌向鳞癌转化等，可考虑使用化疗；4.下游信号通路激活，导致EGFR-TKIs的原发耐药或获得性耐药，对于原发耐药的患者，建议考虑EGFR-TKIs靶向药物与化疗联合的治疗模式；5.出现几种耐药基因共突变，机制更为复杂，往往需要靶向+靶向或者化疗+靶向的联合治疗模式；6.还有约18%的患者属于突变类型未知，对于这部分患者，后续可以考虑以化疗为基石的联合治疗模式。
除了考虑靶向耐药的原因，我们还需要关注患者的疾病进展方式，对不同的进展方式给予区别对待，主要有以下三种：1.缓慢或者无症状进展：可以继续使用原方案靶向治疗，需密切随访监测疗效失败的临床证据；2.寡进展：也叫局部进展，可以继续使用原方案靶向治疗，进展的部位考虑消融或立体定向放疗等局部治疗措施；3.快速进展或者伴有明显临床症状的进展，通常这类患者的原发病灶迅速扩大，或者新出现大量胸水、心包积液，或者出现广泛的远处转移，这个时候建议停止原靶向治疗，同时积极寻找耐药原因。
那么问题又来了，对于一个目前接受靶向治疗的患者而言，如果发生耐药，该如何寻找耐药机制呢？寻找耐药机制通常意味着患者需要接受“二次活检”，医生会通过各种有创检查手段（通常包括肺穿刺、气管镜、超声气管镜、淋巴结穿刺或胸水检查等）获取靶向耐药后的肿瘤组织，肿瘤组织在病理科医生的火眼金睛下分辨病理类型，然后进行再次基因检测。这一系列过程较为繁琐，通常需要花费两周左右的时间，最后临床医生才能得知患者耐药的具体原因，给出个体化的治疗方案。对于因各种身体原因无法耐受有创操作的患者，也可以通过“液体活检”抽取患者约10毫升静脉血，来明确其耐药原因。“二次活检”的顺利进行，需要肿瘤科医生、患者及家属与病理医生的通力合作，缺一不可。
近年来，随着国家医保政策的改革、靶向药物的大幅减价和第三代EGFR-TKIs获批了一线适应证等原因，在一线治疗时就接受第三代EGFR-TKIs的患者越来越多，让我们进一步盘点梳理一下第三代EGFR-TKIs耐药后的故事。第三代EGFR-TKIs耐药机制复杂且多样化，其主要包括：1.EGFR通路耐药突变；2.旁路信号通路的激活；3.表型改变；4.未知耐药机制：对于这类患者，推荐使用化疗联合贝伐/免疫治疗的联合治疗模式，但获益人群筛选及安全性问题尚需进一步临床研究予以验证。当然，第三代EGFR-TKIs耐药后，参加新药临床研究也不失为一个不错的选择。
总体上来说，对于原发性耐药，现阶段尚缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原EGFR-TKIs基础上联合化疗或抗血管生成治疗；而对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗。EGFR-TKIs第四代靶向药的临床研究正在如火如荼进行中，相信未来会给EGFR突变的患者带来更多的生存获益。
总而言之，如果不幸得了肺癌，又不能手术，无须惊慌失措，要积极寻找专科医生的帮助，根据患者的分期、病理及分子分型等不同情况制定综合治疗方案；在EGFR-TKIs靶向药物发生耐药后，要配合医生完成“二次活检”，尽力寻找耐药原因，制定个体化的治疗策略，最终达到“活得更好，活得更长”的奋斗目标！